Bibliographie

Genome humain

• publication de la première ébauche du génome humain ( Nature, vol. 409, du 15 février 2001, page 758-760)

Modélisation et manipulation des réseaux de régulation

Petite revue bibliographique par Bernard Vandenbunder  Bernard.Vandenbunder@ibl.fr

• "As our knowledge increases, diagrams of gene regulatory networks look increasingly like explosions in a spaghetti factory" (P Dearden et M Akam dans Nature, 13 juillet 2000, 406, 131-132).
• It is nice to know that the computer understand the problem, but I would like to understand it, too" A Wigner dans Nature, 27 juillet 2000, 403, 345.

• « La fin du tout génétique ». Henri Atlan, INRA Editions, 1999
• The coming Kuhnian revolution in biology. Strohman, R. C. (1997). Nat Biotechnol 15, 194-200.
• From molecular to modular cell biology. Hartwell, L. H., Hopfield, J. J., Leibler, S., and Murray, A. W. (1999). Nature 402, C47-52.

commentaire : Les fonctions cellulaires comme la transmission du signal sont assurées par des « modules » faits de nombreuses molécules en interaction. Les principes généraux qui gouvernent la structure et la dynamique de ces modules peuvent être découverts avec l’aide des sciences de l’ingénieur et des systèmes informatiques, gräce à des interactions plus étroites entre la théorie et l’expérience en biologie cellulaire, et en tenant compte des contraintes évolutives.

• Interactive visualization and exploration of relationships between biological objects, Gilbert, D. R., Schroeder, M., and van Helden, J. (2000). Trends Biotechnol 18, 487-94.

commentaire : Les descriptions du transcriptome ou du protéome contiennent des quantités de données considérables qui nécessitent une analyse. La visualisation est une technique analytique efficace qui exploite les capacités du cerveau humain de gérer de grandes quantités de données. Les auteurs passent en revue les techniques traditionnelles de visualisation et proposent une approche alternative qui ne nécessite pas de regroupement (clustering) préalable et qui permet une exploration dynamique des données.

• Molecular interaction map of the mammalian cell cycle control and DNA repair systems. Kohn, K. W. (1999). Mol Biol Cell 10, 2703-34.

commentaire : Les représentations des réseaux de régulation cellulaires sont souvent ambiguës et incomplètes, non seulement à cause du nombre d’éléments, mais par l’existence de complexes multiprotéiques, de cascades enzymatiques et de protéines composées de plusieurs domaines régulateurs. Le formalisme conçu par l’auteur permet de discerner des sous-systèmes, les boites p53-Mdm2, Cyclin-Cdk ou E2F-pRb, d’organiser les connections entre ces boites en faisceaux « analogues » aux bus de communication dans les ordinateurs. Cette représentation est utile pour rassembler les informations; elle suggère des nouvelles interprétations et des questions pour l’expérience.

• The small world of metabolism. Fell, D. A., and Wagner, A. (2000). Nat Biotechnol 18, 1121-2. A general definition of metabolic pathways useful for systematic organization and analysis of complex metabolic networks. Schuster, S., Fell, D. A., and Dandekar, T. (2000). Nat Biotechnol 18, 326-32. voir  http://bms-mudshark.brookes.ac.uk/

commentaire : Le réseau métabolique d’E Coli est un exemple de grands réseaux génétiques et métaboliques qu’on commence à découvrir dans le cadre de la génomique fonctionnelle. La théorie des graphes est ici utilisée pour déterminer les caractéristiques de ce réseau métabolique, pour en trouver le centre. Chaque métabolite est un sommet et il y a une arête entre deux sommets si les deux métabolites participent à la même réaction. Pour chaque métabolite, on peut calculer la longueur moyenne des chemins les plus courts vers tous les autres métabolites. Cette analyse montre que ce réseau a une structure « petit monde », différente des graphes réguliers et des graphes aléatoires. Les auteurs suggèrent que cette structure permet de raccourcir le temps de transition entre les états métaboliques, ou qu’elle reflète le résultat de l’évolution en indiquant les voies les plus anciennes.
Dans le second article, c’est une représentation en modes élémentaires de flux qui est adoptée pour analyser les chemins métaboliques et qui permet notamment de trouver des étapes non redondantes.

• Cis-regulatory logic in the endo16 gene: switching from a specification to a differentiation mode of control. Yuh, C. H., Bolouri, H., and Davidson, E. H. (2001). Development 128, 617-29. Genomic cis-regulatory logic: experimental and computational analysis of a sea urchin gene. Yuh, C. H., Bolouri, H., and Davidson, E. H. (1998). Science 279, 1896-902.

commentaire : L’expression d’un gène dans une cellule donnée à un stade donné du développement dépend notamment d’une logique combinatoire réalisée par les facteurs de transcription qui sont fixés à ce moment là sur son promoteur. Le promoteur du gène endo16 contient 15 sites de fixation pour différents facteurs de transcription. Aux premiers stades du développement de l’œuf d’oursin, il est relativement facile de mesurer quantitativement l’activité du promoteur de ce gène et des versions mutantes de ce promoteur, dans lesquelles l’un ou l’autre de ces sites de fixation a été inactivé. Les auteurs considèrent alors plusieurs modules dans ce promoteur qui exécutent chacun un ensemble d’opérations logiques selon l’occupation des différents sites et l’activité des autres modules situés en amont. Le modèle qu’ils construisent permet de prédire l’existence d’un interrupteur qui permet de basculer au module A de prendre le relais d’un module B au cours du développement. Les interactions qui réalisent cet interrupteur sont identifiées expérimentalement.

• Les boucles de rétroaction, rouages des réseaux de régulation biologiques Thomas R; Thieffry, D - médecine/sciences, 1995, vol.11, n°2, pp.189-98
• Positive feedback in eukaryotic gene networks: cell differentiation by graded to binary response conversion. Becskei, A., Seraphin, B., and Serrano, L (2001). EMBO J 20, 2528-35

commentaire : Tandis que les boucles de rétroaction négatives sont associées à l'homéostasie, les boucles positives sont associées à la différentiation au basculement d'un état à un autre. Ces modèles théoriques sont vérifiés expérimentalement : l'introduction d'une boucle positive dans un système d'expression eucaryote permet de passer d'une réponse graduelle à une réponse binaire.

• Modeling the molecular regulatory mechanism of circadian rhythms in Drosophila. Leloup, J. C., and Goldbeter, A. (2000). BioEssays 22, 84-93. Chaos and birhythmicity in a model for circadian oscillations of the PER and TIM proteins in drosophila. Leloup JC, Goldbeter A. (1999). J Theor Biol 198 :445-59

commentaire : Les phénomènes rythmiques sont observés à tous les niveaux de l'organisation biologique, avec des périodes variant de moins d'une seconde à plusieurs années. Ces comportements oscillatoires au niveau cellulaire ont pour origine des boucles de rétroaction négatives qui impliquent de nombreux paramètres et des variables en interaction. Des équations différentielles "ordinaires" ou des outils d'analyse logique sont utilisés pour étudier les relations entre l'organisation de ces structures et leurs propriétés dynamiques. Ce type de modèle permet notamment de définir des séquences lumineuses capables de supprimer de façon temporaire ou permanente le rythme circadien chez la Drosophile ou suggère différentes manières d'arrêter l'oscillateur mitotique.
 
• Voir aussi : Generation of oscillations by the p53-Mdm2 feedback loop: a theoretical and experimental study. Lev Bar-Or, R., Maya, R., Segel, L. A., Alon, U., Levine, A. J., and Oren, M. (2000). Proc Natl Acad Sci U S A 97, 11250-5

• Molecular model of a lattice of signalling proteins involved in bacterial chemotaxis. Simon Shimizu, T., Le Novere, N., Levin, M. D., Beavil, A. J., Sutton, B. J., and Bray, D. (2000). Nat Cell Biol 2, 792-6. Voir http://www.zoo.cam.ac.uk/comp-cell/

commentaire :  La modélisation permet d'étudier l'architecture des complexes macromoléculaires. Le nombre de récepteurs chimiotactiques dans une cellule d'E.Coli est estimé entre 1500 et 4500. Leur partie cytoplasmique interagit avec les protéines de signalisation CheW et CheA. Sur la base de la structure de ces protéines, le groupe de Dennis Bray a proposé que l'ensemble de ces récepteurs forme un réseau hexagonal de 0,2 à 0,5 mm de diamètre à l'extrémité de la cellule. Cette structure permet notamment aux changements de conformation de s'étendre d'un récepteur à un autre ; elle permet d'expliquer comment E Coli, avec des récepteurs dont la constante de dissociation est de l'ordre de 0,5 mM, est capable de répondre à des gradients d'aspartate qui varient de 10 nM à quelques mM.
 
• Cooperative enhancement of specificity in a lattice of T cell receptors, Chan, C., George, A.J. and Stark, J. (2001) Proc Natl Acad Sci U S A 98, 5758-63.

commentaire : Ce même type d'organisation en "clusters" décrit dans E Coli se retrouve dans les cellules eucaryotes, pour les intégrines qui forment les plaques d'adhérence ou pour certains récepteurs qui s'agrègent à la surface (voir une stimulation de l'agrégation des récepteurs de la famille EGFR  http://www.cs.ukc.ac.uk/people/staff/cgj/research/receptors.html ). Le bavardage (crosstalk) entre les récepteurs des cellules T permet d’augmenter la spécificité de la réponse sans en altérer la sensibilité.

• Voir aussi : Protein dynamics: implications for nuclear architecture and gene expression, Misteli, T. (2001). Science 291, 843-7.

• Stochastic mechanisms in gene expression, Mc Adams, H.H. and Arkin, A. (1997). Proc Natl Acad Sci U S A 94, 814-9. It’s a noisy business! Genetic regulation at the nanomolar scale, Mc Adams, H.H. and Arkin, A., (1999). Trends Genet 15, 65-9.

commentaire : De nombreuses molécules qui contrôlent les circuits de régulation génique agissent à des concentrations extrêmement faibles. Il en résulte de grandes fluctuations des taux de réaction dans la cellule. La redondance des gènes et la conception des réseaux de régulation permet de produire le déterminisme nécessaire à la sortie de circuits dont chacun des éléments est aléatoire. D’un autre côté, les cellules peuvent exploiter ce bruit pour s’adapter à un environnement changeant.
 
• The segment polarity network is a robust developmental module. von Dassow, G., Meir, E., Munro, E. M., and Odell, G. M. (2000). Nature 406, 188-92.

commentaire :  Les données de la littérature permettent de modéliser in silico le réseau de régulations transcriptionnelles qui définit la segmentation chez la Drosophile. Le modèle final contient 136 équations différentielles couplées avec environ 50 paramètres (durée de vie, coefficients de diffusion, constantes de fixation). Une fois que deux liaisons qui n'avaient pas été mises en évidence expérimentalement sont ajoutées dans ce réseau, on trouve facilement des solutions valides pour cet ensemble d’équations, quand bien même la valeur de chacun des paramètres varie de plusieurs ordres de grandeur. Ces résultats montrent que la stabilité de ce réseau repose sur son organisation, et non pas sur les propriétés de chacun de ses composants.

• Robustness against mutations in genetic networks of yeast. Wagner, A. (2000). Nat Genet 24, 355-61.

commentaire :  La robustesse des réseaux de régulation cellulaire est souvent attribuée à la redondance. Une étude systématique des résultats des expériences de recombinaison homologue chez la levure révèle que la sévérité des conséquences de l'inactivation d'un gène ne dépend pas de l'existence de gènes similaires dans le génome.

• Error and attack tolerance of complex networks. Albert, R., Jeong, H., and Barabasi, A. L. (2000). Nature 406, 378-82. The large-scale organization of metabolic networks. Jeong, H., Tombor, B., Albert, R., Oltvai, Z. N., and Barabasi, A. L. (2000). Nature 407, 651-4. Voir  http://www.nd.edu/ñetworks/papers.htm - paper8

commentaire :  Les réseaux métaboliques, comme Internet, sont très hétérogènes. Leur topologie est dominée par quelques plaques tournantes (hubs) qui relient au système les nœuds moins connectés. La tolérance de ces réseaux aux erreurs n’est pas due à la redondance, mais à l’hétérogénéité de leur organisation. Par contre ces réseaux sont très vulnérables aux attaques ciblées.

• Voir aussi Surfing the p53 network, Vogelstein, B., Lane, D., and Levine, A. J. (2000). Nature 408, 307-10.

Sur la base de ces modélisations, il est aussi possible de concevoir et de réaliser avec des éléments artificiels des réseaux doués de propriétés fonctionnelles spécifiques, comme un oscillateur ou un interrupteur bistable. La conception de cet oscillateur synthétique est basée sur l'observation que le fonctionnement des horloges circadiennes repose essentiellement sur des réseaux de régulations transcriptionnelles (Elowitz and Leibler, 2000). L'interrupteur est construit à partir de deux promoteurs gouvernant l'expression de deux répresseurs (Gardner et al., 2000). Une réponse "on / off" a aussi été obtenue en faisant varier cette fois la balance entre des facteurs de transcription positifs et négatifs agissant sur le même promoteur (Rossi et al., 2000).

• Elowitz, M. B., and Leibler, S. (2000). A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature 403, 335-8.
• Gardner, T. S., Cantor, C. R., and Collins, J. J. (2000). Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. Nature 403, 339-42.
• Rossi, F. M., Kringstein, A. M., Spicher, A., Guicherit, O. M., and Blau, H. M. (2000). Transcriptional control: rheostat converted to on/off switch. Mol Cell 6, 723-8.